实体瘤来源的小型细胞外囊泡抑制CAR-T细胞疗效
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在治疗造血肿瘤中显示出显著的疗效。然而，它们治疗实体瘤的效果不尽如人意。了解实体瘤免疫抑制微环境抑制CAR-T细胞浸润和功能的机制能帮助我们更好的攻破当前CAR-T细胞治疗实体瘤的局限性。细胞外囊泡（EV），如外泌体，是从细胞释放到细胞外环境的脂质包裹的囊泡。细胞外囊泡携带生物活性分子，并可能影响受体细胞的病理生理。最近一项发表在《Cancer Research》杂志上的新研究“Tumor-Derived Small Extracellular Vesicles Inhibit the Efficacy of CAR T Cells against Solid Tumors” 揭示了实体瘤分泌的小型细胞外囊泡与CAR-T细胞的相互作用与影响，提示了实体肿瘤抵抗CAR-T细胞的新机制。
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首先，作者利用小鼠脾T细胞，生成了靶向间皮素的Meso-CAR-T细胞，同时构建了小鼠肿瘤模型，并从肿瘤组织中纯化出小型细胞外囊泡。然后，作者使用基于抗体的定量蛋白质组学技术——逆相蛋白质阵列（RPPA）分析了其中蛋白质的表达。结果发现，在Meso-CAR-T细胞处理组中，PD-L1的水平明显更高。同时，RPPA分析发现CAR-T细胞中与T细胞活化相关的蛋白和T细胞存活相关的蛋白显著下调，而与T细胞衰竭相关的蛋白和调节性T细胞表达相关的蛋白被上调，这表明外泌体对CAR-T细胞具有抑制作用。作者在此进一步的证明了外泌体对CAR-T细胞毒性作用、增殖和功能的抑制作用。
随后，作者研究了肿瘤抗原是否参与肿瘤源性外泌体与CAR-T细胞的关联。结果发现，肿瘤源性外泌体与Meso-CAR-T细胞的结合水平明显高于对照，用抗间皮素抗体预处理外泌体可显著抑制其结合。这些数据表明，外泌体上的抗原与它们匹配的CAR相互作用，这使得外泌体与CAR-T细胞优先结合。间皮素外泌体对Meso-CAR-T细胞的抑制作用明显更强，抗间皮素抗体显著减弱了外泌体对肿瘤杀伤、增殖和功能的抑制作用。总的来说，CAR-T靶向抗原介导的相互作用增强了外泌体对实体瘤中CAR-T细胞的抑制作用。体内实验也表明间皮素是肿瘤外泌体介导的Meso-CAR-T细胞体内抑制的关键所在。
化学抑制剂GW4869被用于体外和体内的外泌体抑制剂。因此，作者将Meso-CAR-T细胞与GW4869联合使用，结果发现其对肿瘤生长的抑制作用最强，并显著延长小鼠的生存期，同时显著增加了Meso-CAR-T细胞在肿瘤中的浸润并增强了其活化。内源性CD8阳性T细胞的抗肿瘤功能有助于CAR-T细胞治疗。在本研究中，流式细胞术分析显示GW4869增加了内源性CD8阳性T细胞向肿瘤部位的浸润。与单独使用Meso-CAR-T或GW4869相比，Meso-CAR-T和GW4869联合使用增加了CD8阳性T细胞IFN-γ的表达，同时也导致脾脏和淋巴结内源性CD8阳性T细胞的激活。综上所述，这些结果表明Meso-CAR-T和外泌体抑制剂联合使用可提高CAR-T细胞疗效以及内源性CD8阳性T细胞的抗肿瘤活性。
这些研究结果提示了实体肿瘤抵抗CAR-T细胞的新机制，并暗示肿瘤外泌体是CAR-T细胞治疗的潜在治疗靶点。靶向外泌体分泌可能为改善实体瘤CAR-T细胞治疗提供新的策略。进一步研究外泌体的分子组成及其与CAR-T细胞的关系，更好地理解CAR-T细胞在实体瘤中的功能，指导开发新的策略，重塑肿瘤微环境和抗肿瘤免疫，从而有效地治疗癌症患者。
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