人类之所以会死亡，原因在于耗竭的组织无法永久自我更新，细胞的分裂能力也有极限。衰老是人类无法回避的问题。随着年龄增长，我们罹患各种疾病的风险也会提高。至于两者之间的关联，一个潜在的解释在于，引发衰老的机制，同时也会引发衰老相关的疾病。近年来，随着对生物学研究的加深，我们逐渐意识到，衰老细胞在人类的衰老进程中起到了关键作用，也因此成为了一个潜在的抗衰老治疗靶点。

2023年8月16日，四川大学华西医院赵旭东团队联合明尼苏达大学邓义斌教授在Science子刊Science Translational Medicine上发表了题为：NKG2D-CAR T cells eliminate senescent cells in aged mice and nonhuman primates 的研究论文，该论文还被选为当期封面论文。

NKG2D是一个极具潜力的CAR T等免疫疗法新靶点，目前已有多款靶向NKG2D配体（NKG2DL）的CAR T疗法进入临床试验阶段。该研究发现，NKG2DL在体外的衰老细胞中上调，也在衰老小鼠和衰老非人灵长类动物的各种组织中上调。据此，研究团队开发了NKG2D-CAR T细胞疗法，能够在体外、小鼠和非人灵长类动物体内选择性靶向表达NKG2DL的衰老细胞。

研究人员将IMR90细胞在依托泊苷(50μM)处理构建IMR90-et细胞系、过表达癌基因Kras(IMR90-Kras)、复制衰竭(IMR90-Rep)以及过表达P16 ^INK4a来构建体外细胞衰老，并诱导其配体（NKG2DL）包括MICA、MICB、ULBP1-6等的表达。这些构建的细胞模型通过与NKG2D-CAR T共孵育培养8h后， NKG2D-CAR T细胞以1:2、1:1和2:1的效靶比均呈现明显杀伤作用。

随后研究人员又在体内进行mNKG2D-CAR T（鼠源）细胞对衰老小鼠的抗衰老研究。选择X射线辐射致衰老和自然衰老的小鼠作为研究对象，注射mNKG2D-CAR T细胞后发现小鼠的组织包括脂肪、骨骼肌(SkM)、心脏、肺肝脏和肾脏中NKG2DL (包括Rae-I、Mult-1和H60b)的mRNA表达均降低。鉴于年龄依赖性脂肪组织损失是啮齿动物中广泛使用的与衰老负相关的标志物。研究人员使用微型计算机断层扫描(micro-CT)来评估mNKG2D-CAR T细胞对体内脂肪组织体积和年龄相关性骨质疏松症的影响。与之前结果一致，mNKG2D-CAR T细胞治疗导致皮下脂肪组织(SAT)显著增加，并且mNKG2D-CAR T细胞处理的小鼠在最大跑步机耐力、握力和步行速度方面的表现明显优于对照CAR T细胞处理的小鼠。

最后研究人员选择恒河猴和食蟹猴两种与人类关系密切的非人灵长类动物，三只19至22岁的恒河猴和两只食蟹猴（大约相当于人类的60岁）。输注hNKG2D-CAR T（人源）细胞后，hNKG2D-CAR T在体内轻度扩增，自体移植后18天达到峰值，并且IFN-γ和IL-6在血液中维持在低浓度，低于已知触发细胞因子释放综合征的阈值，随后，IL-6恢复到更低浓度，并且衰老相关标志物mRNA的水平也随之降低。结果表明，hNKG2D-CAR T细胞可以有效地消除老龄非人灵长类动物不同组织中的衰老细胞。

综上，基于体外细胞的研究以及动物实验结果，该研究有力地支持了NKG2D-CAR T细胞可作为有效和安全的抗衰老药物，为CAR T抗衰老研究进一步提供依据，或可用于治疗衰老和由衰老驱动的年龄相关疾病。

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