文献分享丨CAR-T细胞治疗新应用——多发性硬化症
引言
多发性硬化症（MS）是一种由异质性神经炎症和随后的神经退行性病变引起的中枢神经系统（CNS）慢性疾病，而目前的免疫调节疗法如B细胞耗竭疗法虽能有效防止复发但仍难以阻止疾病进展。而CAR-T细胞在血液恶性肿瘤领域展现了绝对的实力，于是研究者们开始验证其在自身免疫性疾病中的治疗潜力。近期研究结果显示CD19 CAR-T细胞已在系统性红斑狼疮等风湿性疾病[1,2]和重症肌无力[3]等神经免疫疾病中成功应用，这表明CD19 CAR-T也能使其他自身免疫性疾病患者获益。
2024年3月29日，德国汉堡大学埃彭多夫医学中心的研究人员与Kyverna Therapeutics公司合作，在Cell Press旗下期刊Med上发表了题为：CD19-targeted chimeric antigen receptor T cell therapy in two patients with multiple sclerosis的论文[4]，该研究详细报告了首次使用全人源CD19 CAR-T细胞治疗两位MS患者的治疗数据。
两位患者在使用氟达拉滨（30mg /m2）和环磷酰胺(300mg /m2）进行清淋处理后，接受了单剂量1×108个第二代CD19 CAR-T细胞(KYV-101, Kyverna Therapeutics, Emeryville, CA, USA)治疗，患者的疾病进展时间线示意图如下图所示：
患者1，47岁，复发缓解型（RRMS），在CAR-T细胞输注后第6天和第7天扩增达到峰值（>214个CAR-T细胞/mL，第100天时在外周血中仍可检测到CAR-T细胞。此间患者出现细胞因子释放综合征（CRS）1级，但未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）风险。患者2，36岁，原发进展型（PPMS），输注CAR-T后仅出现适度扩增（在第17天和第20天>5个/mL），但整体期间未出现CRS和ICANS，且无其他不良事件发生。
在这两种病例中，相较于于外周血，CAR-T细胞在脑脊液（CSF）中的存在和靶标驱动的扩增在第14天均得到了证实。与外周血中的CAR-T扩增情况类似，在CSF中，患者1的CAR-T扩增倍数大于64倍，患者2的扩增倍数大于27倍，患者1的CAR-T细胞在CSF中扩增更明显。
此外，两名患者在接受CAR-T细胞治疗前均接受了B细胞耗竭治疗。然而，在患者1外周血中仍能检测到B细胞，但未检测到患者2的。患者1的残余B细胞群在CAR-T输注后第2天耗尽，到第100天仍未重建。且两名患者在输注后第14天均观察到血清免疫球蛋白G降低。
患者1的寡克隆区带（OCB）数量在第14天从13个减少到6个并持续到第64天，同时对鞘内免疫球蛋白的定量评估显示在第64天时明显下降。而患者2在第14天未观察到OCB数量和鞘内免疫球蛋白水平的变化。由于两名患者都接受了清淋处理，因此推测患者1中观察到的OCB减少很可能不是氟达拉滨所致。
总之，该研究报告了两例CD19 CAR-T细胞成功治疗进行性MS的病例，且其安全性可接受：在脑脊液中观察到了CAR-T细胞富集，且只观察到低级别的CRS，无神经毒性的临床症状。此外，患者1的数据还表明，CD19 CAR-T细胞在脑脊液中存在较高的扩增时可能对其靶细胞产生影响，因为OCB数量也相应地减少。这进一步强调了CAR-T细胞疗法在穿透免疫区室的优势，而全身应用B细胞耗竭单克隆抗体尚无法穿透免疫区室。
这些发现增强了CAR-T细胞治疗对B细胞耗竭治疗无效的晚期多发性硬化症患者的潜力。CD19靶向的CAR-T细胞不仅可以抑制炎症复发，而且同时清除中枢神经系统中驻留的导致疾病进展的B细胞，但仍需进行系统的研究以进一步评估其短期和长期的安全性概况以及在抑制疾病活动方面的治疗效果。
参考文献：
[1]Mougiakakos D, Krönke G, Völkl S, Kretschmann S, Aigner M, Kharboutli S, Böltz S, Manger B, Mackensen A, Schett G. CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):567-569. doi: 10.1056/NEJMc2107725. PMID: 34347960.
[2]Mackensen A, Müller F, Mougiakakos D, Böltz S, Wilhelm A, Aigner M, Völkl S, Simon D, Kleyer A, Munoz L, Kretschmann S, Kharboutli S, Gary R, Reimann H, Rösler W, Uderhardt S, Bang H, Herrmann M, Ekici AB, Buettner C, Habenicht KM, Winkler TH, Krönke G, Schett G. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med. 2022 Oct;28(10):2124-2132. doi: 10.1038/s41591-022-02017-5. Epub 2022 Sep 15. Erratum in: Nat Med. 2022 Nov 3;: PMID: 36109639.
[3]Haghikia A, Hegelmaier T, Wolleschak D, Böttcher M, Desel C, Borie D, Motte J, Schett G, Schroers R, Gold R, Mougiakakos D. Anti-CD19 CAR T cells for refractory myasthenia gravis. Lancet Neurol. 2023 Dec;22(12):1104-1105. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00375-7. PMID: 37977704.
[4]Fischbach F, Richter J, Pfeffer LK, Fehse B, Berger SC, Reinhardt S, Kuhle J, Badbaran A, Rathje K, Gagelmann N, Borie D, Seibel J, Ayuk F, Friese MA, Heesen C, Kröger N. CD19-targeted chimeric antigen receptor T cell therapy in two patients with multiple sclerosis. Med. 2024 Mar 22:S2666-6340(24)00114-4. doi: 10.1016/j.medj.2024.03.002. Epub ahead of print. PMID: 38554710.
